No setor farmacêutico, garantir a segurança e a eficácia dos medicamentos ao longo de seu prazo de validade é essencial. Para alcançar esse objetivo, os estudos de estabilidade são uma etapa fundamental no desenvolvimento e manutenção de produtos farmacêuticos.

A Organização Mundial de Saúde (OMS) define estabilidade farmacêutica como a capacidade do produto farmacêutico de manter suas propriedades químicas, físicas, microbiológicas e biofarmacêuticas dentro dos limites especificados durante o prazo de validade. A perda dessa estabilidade de um medicamento pode estar diretamente relacionada com a perda do efeito terapêutico ou com a formação de produtos de degradação tóxicos.

Com a finalidade de garantir a integridade química, física, microbiológica, terapêutica e toxicológica do fármaco e da forma farmacêutica dentro dos limites especificados são preconizados estudos de estabilidade.

Esses estudos têm como objetivo avaliar como a qualidade de um medicamento varia ao longo do tempo sob a influência de uma variedade de fatores ambientais, como temperatura, umidade e luz.

Confira também nosso artigo "Estudos de estabilidade: Tudo o que você precisa saber!"

Quais os objetivos dos estudos de estabilidade em fármacos?

• Determinar o prazo de validade dos medicamentos, assim, estabelecendo o período no qual o medicamento mantém suas propriedades dentro de especificações aceitáveis;
• Identificar as condições de armazenamento ideais, determinando as condições ótimas de temperatura, umidade e luz;
• Avaliar a degradação do produto;
• Garantia de qualidade, portanto, assegurar que o medicamento mantenha sua potência, pureza e qualidade ao longo do tempo. 

Tipos de estabilidade

A Farmacopeia Americana diz que estabilidade é o período no qual um produto retém, dentro de limites especificados, e por todo seu período de armazenamento e uso, as propriedades e características que o produto possuía na hora de sua produção. A estabilidade está dividida em:

Quais fatores que afetam a estabilidade?

Vários fatores podem influenciar a estabilidade dos medicamentos, desde condições ambientais até a formulação do produto. A estabilidade dos medicamentos está relacionada a resistência a reações químicas. Compreender esses fatores é essencial para o desenvolvimento, armazenamento e uso apropriado dos medicamentos.

Essa estabilidade depende da ação de fatores extrínsecos e fatores intrínsecos. Aqui estão os principais fatores que afetam a estabilidade dos medicamentos:

1. Fatores extrínsecos

1.1 Temperatura: é um dos fatores mais críticos que influenciam a estabilidade dos medicamentos. A exposição a temperaturas elevadas pode acelerar a degradação química e física dos componentes ativos e excipientes.

Algumas substâncias são especialmente sensíveis ao calor, resultando em perda de potência ou formação de produtos de degradação tóxicos. Por outro lado, temperaturas muito baixas podem causar cristalização ou precipitação de componentes, afetando a homogeneidade e a eficácia do medicamento. Essas alterações podem ser reduzidas com o controle do local de armazenamento, refrigerado ou em temperatura ambiente.

1.2 Umidade relativa do ar: pode impactar significativamente a estabilidade dos medicamentos, especialmente aqueles que são higroscópicos (absorvem água do ambiente). Porém, fármacos não higroscópicos podem sofrer influência da umidade se for associada aos efeitos de temperatura. 

A absorção de umidade pode levar a mudanças físicas, como aglutinação de pós ou desintegração de comprimidos, e químicas, como a hidrólise de princípios ativos. Embalagens inadequadas que não protegem contra a umidade podem agravar esses problemas. Essas alterações podem ser evitadas ou reduzidas com o uso de embalagens impermeáveis ou uso de sachês dessecantes nos recipientes.

1.3 Luz: a exposição à luz, especialmente à luz ultravioleta (UV), pode causar fotodegradação de muitos medicamentos. Esta degradação pode alterar a eficácia do medicamento e, em alguns casos, resultar na formação de produtos tóxicos. É por isso que muitos medicamentos são embalados em recipientes opacos ou de cor âmbar, que bloqueiam ou reduzem a exposição à luz.

Alguns comprimentos de ondas, podem ajudar a iniciar reações de degradação, como oxidação e redução.

1.4 Embalagem: a escolha do material e do tipo de embalagem é fundamental para proteger os medicamentos dos fatores ambientais adversos. Embalagens inadequadas podem permitir a entrada de luz, umidade e oxigênio, comprometendo a estabilidade do medicamento. Frascos de vidro ou plástico com barreiras específicas, e embalagens aluminizadas são exemplos de soluções para proteger os medicamentos.

2. Fatores intrínsecos

2.1 Hidrólise: é um dos principais processos de degradação química que afetam a estabilidade dos medicamentos. Trata-se da reação de um composto com a água, levando à ruptura de ligações químicas e à formação de novos produtos. Esta reação pode ocorrer naturalmente ao longo do tempo, especialmente em ambientes com alta umidade.

2.2 Oxidação: é um processo químico que podem degradar os princípios ativos e excipientes dos medicamentos. A exposição ao oxigênio do ar pode levar à perda de eficácia e à formação de produtos de degradação. Muitos medicamentos são formulados com antioxidantes ou embalados em atmosferas inertes (como nitrogênio) para minimizar a oxidação.

Estudo de estabilidade de longa duração

Os estudos de estabilidade de longa duração são realizados sob condições de armazenamento normais e são projetados para monitorar a estabilidade do medicamento ao longo de seu prazo de validade declarado. O objetivo é confirmar que o medicamento mantém sua qualidade, segurança e eficácia durante todo o prazo de validade.

• Condições usadas: Temperatura de 30°C e umidade relativa de 75%.
• Os testes de estabilidade de longa duração deverão ser realizados a cada 3 meses, no primeiro ano, a cada seis meses no segundo ano e uma vez ao ano se desejar continuar com os testes.

Estudo de estabilidade acelerada

Os estudos de estabilidade acelerada são projetados para prever a vida útil de um medicamento em um período de tempo mais curto. Esses estudos expõem o medicamento a condições ambientais extremas, como altas temperaturas e umidade elevada, para acelerar o processo de degradação. O objetivo é identificar as vias de degradação e os produtos de degradação potencialmente tóxicos, além de fornecer uma estimativa preliminar da vida útil do medicamento.

• Condições usadas: Temperatura de 40°C e umidade relativa de 75%.
• Esses estudos devem ser realizados em zero, três e seis meses.

Estudo de estabilidade de acompanhamento

Os estudos de estabilidade de acompanhamento são realizados após a comercialização do medicamento para assegurar que o produto continua a cumprir os requisitos de qualidade durante a distribuição e armazenamento nas condições reais de uso, os estudos devem ser realizados em lotes já comercializados. O objetivo é monitorar continuamente a qualidade do medicamento no mercado e identificar qualquer variação na estabilidade que possa surgir devido a mudanças no ambiente de armazenamento, transporte ou outros fatores externos.

• Condições usadas: Semelhantes às condições de armazenamento normais, mas podem incluir variações específicas relacionadas à logística e distribuição, cerca de 30°C e 75% de umidade relativa.
• Os estudos devem ser realizados a cada 12 meses, de acordo com o prazo de validade do produto.

Câmara climática para teste de estabilidade e sala climática

A câmara climática para testes de estabilidade TE-4005 é uma ferramenta nesse processo, proporcionando um ambiente controlado para avaliar a estabilidade dos medicamentos. A TE-4005 atende às necessidades dos estudos de estabilidade de medicamentos. Suas principais características incluem:

• Controle de temperatura e umidade: A TE-4005 trabalha com a faixa de temperatura entre 20°C a 50°C e umidade relativa entre 40% e 90%. Isso permite simular diversas condições de armazenamento.
• Capacidade: Grande volume interno, com 5 bandejas em inox 304.

A câmara de estabilidade TE-4005 é essencial para diversos tipos de estudos de estabilidade, incluindo: Estudos de estabilidade acelerada, expondo os medicamentos a condições ambientais extremas para prever a vida útil em um tempo reduzido. Estudos de estabilidade de longa duração, avaliando a estabilidade dos medicamentos sob condições normais de armazenamento durante todo o prazo de validade. Estudos de estabilidade de acompanhamento, monitorando a estabilidade dos produtos após a comercialização para assegurar a manutenção da qualidade durante a distribuição e armazenamento.

As salas climáticas TE-4004 são uma alternativa as câmaras climáticas para teste de estabilidade, permitem o controle de temperatura (15°C a 35°C), umidade relativa do ar (60% a 85%) e fotoperíodo. O seu principal benéfico é o tamanho customizável, de acordo com as necessidades do cliente e as medidas disponíveis no laboratório.

Resolução da diretoria colegiada nº 318/2019 - Anvisa

A comercialização de produtos farmacêuticos no Brasil depende da aprovação prévia da ANVISA por meio da avaliação técnica dos estudos de estabilidade farmacêutica apresentada, conforme a Resolução da Diretoria Colegiada(RDC) N°318, de novembro de 2019. Com esses estudos é possível determinar o prazo de validade, o material de embalagem, as condições de armazenamento e transporte de medicamentos.



Considerações finais

A estabilidade dos medicamentos é influenciada por uma variedade de fatores que devem ser cuidadosamente controlados desde a fabricação até o armazenamento. Entender e mitigar esses fatores é essencial para garantir que os medicamentos permaneçam seguros, eficazes e de alta qualidade ao longo de seu prazo de validade. As boas práticas de fabricação, o desenvolvimento de formulações robustas e a escolha adequada de embalagens são estratégias para proteger a estabilidade dos medicamentos.

A realização de estudos de estabilidade acelerada, de longa duração e de acompanhamento é essencial para garantir a qualidade e segurança dos medicamentos. A integração desses estudos no desenvolvimento e na gestão de medicamentos é uma prática indispensável para a indústria farmacêutica, assegurando a confiança dos consumidores e a conformidade com as regulamentações.

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Referências bibliográficas

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA – ANVISA. Guia de estudos de estabilidade em medicamentos. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Brasília: ANVISA, 1. ed. 2019.

MIRCO, J.; ROCHA, M. S. da. Estudo de estabilidade de medicamentos. Rev Acadêmica Oswaldo Cruz, v. 2, n. 7, 2015.
SOUZA, J. N. de. Estudo de estabilidade: fatores que influenciam na estabilidade do medicamento. Instituto de Tecnologia em Fármacos - Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, p. 40, 2014.